Ya desde joven destacó por su agudeza, su conocimiento y su aprendizaje de la Torá. Cuando su padre murió cuando él era un niño, su madre lo llevó con su hermano, el rabino Mordejai Francis, que era un caballero rico y respetado en la comunidad judía de El Cairo, Egipto, donde el rabino Itzjak estudió con el rabino principal de Egipto.

Cuando tenía 36 años, Eliyahu se le apareció y le dijo que en dos años se libraría del mundo y que había llegado el momento de ascender a la Tierra de Israel para obtener mayor santidad y abundancia de divina sabiduría. Allí encontraría a Rabí Jaim Vital y le entregaría todos los secretos de la Torá que había aprendido. El Arizal regresó a Eretz Israel, estableció su sede en Safed y abrió una yeshivá que se ocupaba de lo oculto. El rumor de su conocimiento de muchos grifos de Cabalá fue muy extendido en la ciudad, y muchos de los estudiantes del rabino Moshe Cordovero se mudan a su yeshivá, mientras Rabí Jaim Vital es considerado la elección de sus alumnos.

En la introducción al libro "El fruto del árbol de la vida", Rab Jaim Vital describe a su santo rabino: "No había nadie que pudiera alcanzar esta sabiduría por su verdad como él porque conocía la Mishná y el Talmud y las leyendas y sermones sobre todo y hablaba de cuantas caras en el Paraíso y el acto del Génesis y el acto del carro en las conversaciones de los pájaros y las conversaciones de las palmeras y los árboles y las hierbas... vería las almas cuando salían del cuerpo y en los cementerios y cuando iban al cielo cada noche de Shabat. Y hablaría con las almas de los justos que están en el mundo venidero y le recitarían versos de la Torá. Y también conoció la sabiduría del rostro y los dibujos de las manos y la interpretación de los sueños sobre su verdad y en encarnaciones antiguas y nuevas. Y sabría en la frente de una persona lo que pensaba y lo que soñaba y qué versículo leía cuando su alma ascendía al cielo de noche y enseñaba la interpretación de la raíz de su alma. Y leería en su frente victorias y ofensas que calculaba. Y a todos y cada uno les daba corrección según la elección especial o según la raíz de su alma, el estado en la raíz del primer Adán... Y estaba lleno de jasidismo y del camino de la tierra y de humildad y el temor de Dios y el amor de Dios y el temor de su pecado y todas las buenas virtudes y buenas obras que tenía en él... y todo esto lo logró a través de su jasidismo y celibato. Después, muchos días los pasó en lo viejo y en lo nuevo. libros con esta sabiduría. Y a ellos añadió el jasidismo, el celibato, la pureza y la santidad, y esto trajo al Espíritu Santo a la posesión del Espíritu Santo, y Elías el profeta siempre le fue revelado".

El Arizal compuso muchos poemas e himnos de Shabat.

El Arizal se cuenta junto con otros tres rabinos a quienes se les atribuye el título de "santo": el santo Elshej, el santo "Or Hajaim" y el santo Shla.

Según la tradición, el Arizal solía sumergirse todos los días en la "Mikve Arizal" que ahora se encuentra cerca del cementerio de Safed. Según la tradición que conocemos, el Arizal ordenó que su cuerpo fuera lavado en esta mikve en la víspera de su muerte. Durante los preparativos para el entierro, el rabino milagrosamente se puso de pie para sumergirse en la mikve.

El Arizal murió cuando tenía sólo 38 años y su lugar de enterramiento se encuentra en el antiguo cementerio de Safed, cerca de las tumbas de Rabí Harmak, Hambit, Hardevez, Rabí Shlomo Elkabatz, Rabí Elazar Azzhari y su hijo Rabí Moshe.